[코스인코리아닷컴 권태흥 기자] 식약처 식품의약품안전평가원 주최 ‘2025 화장품 위해평가 국제 심포지엄’이 지난해 9월 26일 코리아나호텔에서 열렸다. 이날 250여 명이 참가해 안전성 평가에 대한 열띤 관심을 나타냈다. 

 

이날 심포지엄은 차세대 위해평가법(NGRA)에 대한 국제 동향 관련 최신 연구 성과가 발표됐다. 우리나라의 위해평가 제도와 화장품 안전성 평가제도 도입 정책 방향, 가이드 현황 등도 해외 규제전문가에게 설명하는 자리도 마련됐다.   

 

식품의약품안전평가원 강석연 원장은 정지연 부장이 대독한 인사말에서 “최근 국제적으로 과학적 근거 기반의 안전성 평가 수행이 더욱 중요해지고 있다. 특히 유럽과 중국은 이미 관련 제도를 운영하고 있어, 글로벌 진출을 위해서 반드시 대비해야 할 과제가 되고 있다. 일부 기업은 국제적 흐름에 적극 대응하고 있으나, 중소기업은 여전히 준비에 어려움을 겪고 있는 것이 현실”이라고 진단했다. 이어 그는 “이번 심포지엄에서는 안전성 평가와 관련한 유럽 등 해외 사례와 함께 우리나라 제도 도입 방향과 자료 작성 가이드라인이 공유될 예정이니, 실무에 도움이 되기를 바란다”라고 말했다. 

 

차세대위해성평가 접근법을 이용한 화장품 성분 평가 사례_ Shuichi Sekine (Japan, Shiseido)

 

첫 순서로 일본 시세이도의 슈이치 세키네 박사는 ‘차세대 위해평가(NGRA) 접근법을 이용한 전신 독성 안전성 평가 사례 연구‘를 발표했다. 세키네 박사는 시세이도연구소에서 화장품 안전성 평가 및 대체 시험법 개발 분야에서 활동하고 있다. OECD 시험 가이드라인에 기반한 비동물 시험법, 피부 흡수율 예측 모델, QSAR 기반 독성 예측 등의 연구를 수행하고 있다. 일본 규제기관과 협력하여 동물대체시험법의 법적 수용성 확대에 기여하고 있다.  

 

그는 “일본에서는 동물실험을 배제한 대체시험법 전환을 가속화 하기 위해 대체 법률에 의해 안전성을 보장하고 있다”라고 소개하고 “그러나 현재의 대체 방법들은 위해성 평가가 아닌 위해 요소 식별에 불과하다. 전신 독성을 위한 대체법은 아직 개발되거나 확립되지 않았다”라고 지적했다. 

 

NGRA는 Next Generation Risk Assessment의 약자로, 동물 실험을 배제하고 인체 안전성을 평가하기 위한 최신 비동물(animal free) 기반 접근법이다. NGRA의 핵심 원칙은 노출 기반(exposure-led), 가설 중심(hypothesis-driven) 접근으로 동물 실험 없이 안전성을 평가하는 방법이다. 

 

NGRA의 주요 개념은 ➊ PBK 모델링 ➋ BER 계산 방식 ➌ NAMs 통합 전략 등이다. 

 

PBK 모델링 (Physiologically Based Kinetic Modeling)은 인체의 생리학적 특성과 화학물질의 흡수·분포·대사·배설(ADME)을 수학적으로 시뮬레이션하는 방법이다. 인체 노출 물질이 어떤 경로로 이동하고 어느 장기에 얼마나 축적되는지를 예측한다. 노출량 기반 안전성 평가는 특정 농도에서 독성이 나타날 가능성을 예측한다. 또 in vitro 실험 결과를 인체 상황에 맞게 변환한다. 주요 사례로는 ’Coumarin(향료 성분)의 PBK 모델을 통해 피부 흡수 후 간에서의 대사량을 예측‘한 논문이다. 

 

BER 계산 방식(Bioactivity Exposure Ratio)과 생체활성 농도(Bioactive Concentration), 실제 노출 농도(Exposure Level)의 비율이다.

 

BER = Point of Departure (PoD)/ Estimated Human Exposure 

 

PoD: NAMs(in vitro, in silico 등)에서 관찰된 독성 반응이 시작되는 농도로 ▲ BER > 100: 안전하다고 판단 ▲ BER < 10: 추가 평가 필요하다는 의미다. 

 

Unilever의 연구에서는 PBK 모델을 통해 노출량을 계산하고, NAMs에서 얻은 PoD와 비교하여 BER을 산출한다. 

 

NAMs(New Approach Methodologies Integration)는 동물실험을 대체하는 다양한 비동물 기반 시험법들이다. NGRA에서는 이들을 계층적(tiered)으로 통합해 사용한다. 즉 ▲ in vitro(세포 기반 독성 시험) ▲ in silico(컴퓨터 모델링-QSAR, read-across 등) ▲ in chemico(화학 반응 기반 시험)을 통합해 △ Tier 1: 빠르고 저비용의 스크리닝 (예: 피부 흡수, 대사 예측) △ Tier 2: 정량적 평가 (예: PoD 산출) △ Tier 3: PBK 모델과 BER 계산으로 최종 안전성을 판단한다. 이 방법의 장점은 동물실험 없이도 사람 중심의 안전성 평가가 가능하며, 각국 규제기관(EU SCCS, Health Canada 등)에서 채택하고 있다. 

 

기존 TTC(Toxicological Threshold of Concern)가 외부 노출량을 기준으로 했다면, 인체 내부 노출량을 기준으로 독성을 평가하는 방법이 iTTC(Internal Threshold of Toxicological Concern)다. 이는 인체 혈중 최대 농도(Cmax)와 독성 기준(PoD; Point of Departure)을 비교하여 위해도를 판단한다. 핵심지표는 BER(Bioactivity Exposure Ratio) = POD / Cmax 이다. (BER > 1: 안전하다고 판단 BER ≤ 1: 추가 평가 또는 고위험 가능성) 

 

평가 절차는 ① 노출 시나리오를 설정하고 ② PBK 모델링: 생리학 기반 약동학(PBK) 모델을 통해 Cmax 예측 △ Level 1: in silico 예측값 사용 △ Level 2: in vitro 실험값 사용 △ Level 3: 실제 인체 PK 데이터를 활용 ③ POD 설정: 다양한 in vitro 독성 시험 결과 중 가장 민감한 값을 선택 ④ BER 계산 및 위해도 판단(Bayesian 모델을 통해 Cmax의 불확실성도 함께 고려) 순으로 진행한다. 

 

이 접근법은 화장품, 식품첨가물, 소비재 등에서 비동물시험 기반의 안전성 평가를 가능하게 하며, 향후 규제 변화에도 유연하게 대응할 수 있는 방법으로 주목받고 있다. 

 

세키네 박사는 “NGRA PBK-iTTC 접근법의 도전 과제 및 불확실성에 대해 ➊ 대사산물(metabolites)의 안전성을 평가하기 위해 추가적인 검토 필요 ➋ PBK 모델의 규제 수용은 최근 몇 년간 큰 진전을 이루었으며(e.g. Homosalate; SAGCS opinion 2025) NGRA에 필수적인 기술로 자리잡고 있고 ➌ NGRA에서 대사산물의 전신독성 평가는 중요한 이슈이며 반드시 고려되어야 한다”라며 “향후 PBK-iTTC 접근법을 활용한 NGRA는 가까운 미래에 유럽과 미국에서 널리 사용될 것으로 기대된다”라며 말을 맺었다. 

화장품 성분의 피부흡수율 예측을 위한 in silico 모델 및 적용 사례_ Stephan Schaller (Germany, ESQlabs)

 

독일 ESQlaps 사의 Stephan Schaller 박사는 화장품 위해평가 모델을 소개했다. esqLABS는 PBK 모델을 통해 인체 내 화학물질의 흡수, 분포, 대사, 배출(ADME)을 시뮬레이션하고 이를 통해 내부 노출량을 예측하고, iTTC(internal Threshold of Toxicological Concern)와 비교하여 안전성을 평가한다. 

 

화장품 성분이 체내에서 생성되는 대사산물의 독성도 모델링에 포함되는데 esqLABS는 이를 정량적으로 분석할 수 있는 도구를 제공한다고 설명했다. esqLABS의 모델은 유럽 SCCS, 미국 FDA, 한국 MFDS 등 규제기관의 요구사항을 충족하도록 설계되었으며, 최근에는 Homosalate에 대한 SAG-CS의 2025년 의견에서도 PBK 모델이 활용됐다. 

 

화장품뿐 아니라 의약품, 농약, 식품첨가물 등 다양한 분야에서 NGRA를 적용하고 있으며, 비동물시험 기반의 안전성 평가를 위한 핵심 기술로 평가받고 있다. 

 

이날 그는 OSP Suite의 구성 요소를 소개했다. ① PK-Sim®(PBPK 모델링을 위한 핵심 도구)는 인체 생리학적 구조(장기, 혈류, 효소 등)를 기반으로 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME) 과정을 시뮬레이션하며, 다양한 인구 집단(예: 어린이, 노인, 간질환 환자 등)에 대한 시나리오 설정이 가능하다. 

 

② MoBi®는 QSP(Quantitative Systems Pharmacology) 및 PBPK 모델 확장을 위한 도구로 약물의 작용 기전, 질병 모델, 생물학적 경로 등을 통합하여 복잡한 생체 시스템을 모델링하고, 모듈화된 구조로 다양한 시뮬레이션 조합 가능하다. (예: 질병 상태 + 약물 + 유전자 변이)

 

③ OSP Model Library는 다양한 약물에 대한 검증된 PBPK 모델을 제공하는 오픈 라이브러리로 연구자 및 산업계가 모델을 공유하고 재사용할 수 있도록 지원한다. 

 

esqLABS는 원래 제약 분야에서 개발되었지만, 최근에는 화장품, 식품, 환경 독성 평가 등 다양한 분야로 확장되고 있다. 특히 PBK-iTTC 기반 NGRA 접근법에서 내부 노출량 예측을 위한 핵심 도구로 활용된다.